艰难的DC疫苗喜迎突破

艰难的DC疫苗喜迎突破

2010年FDA批准了第一款DC疫苗sipuleucel-T，也是目前FDA批准的唯一一款。2017年原研厂家Valeant Pharmaceuticals (NYSE: VRX and TSX: VRX)将其卖给了中国三胞集团。虽然之后韩国和印度都曾在本国批准DC疫苗，但对肿瘤免疫治疗影响甚微。

最近荷兰的Amphera B.V，宣布其DC疫苗MesoPher 2/3期临床最后一例给药患者完成12个月随访。预计在2022年第四季度报告相关数据，并基于此在2023年上半年申请欧洲上市。此前，MesoPher 已获得FDA和EMA孤儿药认定。

DC疫苗研发要素

肿瘤抗原

荷载肿瘤抗原是DC疫苗的第一步

分类

●肿瘤特异性抗原(TSA)：突变基因编码/ 新抗原，病毒基因或癌症生殖系基因编码抗原。

●肿瘤相关抗原(TAAs)：组织特异性基因编码或在肿瘤细胞中过度表达(和正常细胞相比)

来源

●合成抗原肽

●抗原编码RNA/DNA

●自体或异体全瘤细胞裂解物

●肿瘤源全RNA/DNA

●肿瘤-DC杂交

挑战

●抗原在肿瘤表达的异质性

●递呈抗原肽与T细胞TCR亲和力低

DC成熟的Cocktails

多种促进DC细胞成熟的Cocktails在实验中使用如：

●促炎症因子(TNF，IL-1β，IL-6，PEG2等)+TLRs激动剂

●TNF+ IL1b + IFNg + IFNa + poly(I:C)

●电转染活化TLR4，CD40L，CD70

肿瘤负荷和肿瘤微环境

肿瘤释放抑制性细胞因子，MHC I类分子下调，肿瘤微环境中抑，TAMs，MDSCs，预示着DC疫苗效果不好。

手术，放化疗，靶向治疗降低肿瘤负荷，可增强DC疫苗效果。

DC疫苗针对小残留病灶效果好于原发或者转移病灶。

注射路径

●多靠近表浅淋巴结皮内注射(约5%到达淋巴结)

●超声引导的淋巴结内注射

●静脉注射(很少能到达淋巴结)

DC疫苗剂量

一般0.3-3百万DC细胞。

DC疫苗接种程序

肿瘤消退后，尽早接种以消除残留肿瘤灶。另外可以反复接种，以获得尽可能长的保护效果，是期望达到的效果。

MesoPher

MesoPher由患者自体DC细胞(单核细胞分化而来)荷载PheraLys(临床级间皮细胞瘤细胞系裂解液)，具体流程参加下图，制造周期约10天。

Amphera B.V官网

I/II期临床研究结果

NCT02395679 Dendritic Cells Loaded With Allogeneous Cell Lysate in Mesothelioma Patients (MesoCancerVa)，鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心

本研究的主要结论是：

●MesoPherMesoPher耐受性良好

●MesoPher在所有患者中，都诱导了免疫(T细胞)反应

J Immunother Cancer 2020

●影像学检测：所有患者出现SD或者PR

●总体生存率结果令人鼓舞

该研究表明，DC疫苗可以将具有免疫抑制环境的“冷”肿瘤转化为浸润有细胞毒性T细胞和其他免疫细胞的“热”肿瘤。

J Immunother Cancer 2020

2/3期DENIM研究

NCT03610360 DENdritic Cell Immunotherapy for Mesothelioma (DENIM)DENIM是开放标签、双臂、多中心研究，纳入了年龄在18岁以上、组织学上确诊为胸膜恶性间皮瘤的患者。

从2018年第一例病人入组，至2021年6月完成最后一例病人入组给药，2022年6月完成12个月给药后随访。总计入组176例患者。

其他临床研究

REACtiVe :治疗切除后胰腺癌的2期研究REACtiVe-2:MesoPher和CD40激动剂联合用于转移性胰腺癌患者ENSURE (NCT05304208):一期研究联合MesoPher和手术切除治疗腹部间皮瘤和胸膜间皮瘤。

参考资料

https://www.prnewswire.com/news-releases/valeant-pharmaceuticals-completes-sale-of-dendreon-to-sanpower-group-300481605.htmlStefanie K Wculek et al，Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy，Nat Rev Immunol . 2020 Jan;20(1):7-24.

Garg, A. D., Coulie, P. G., Van den Eynde, B. J. & Agostinis, P. Integrating next- generation dendritic cell vaccines into the current cancer immunotherapy landscape. Trends Immunol. 38, 577–593 (2017).

Vroman H, et al. T cell receptor repertoire characteristics both before and following immunotherapy correlate with clinical response in mesothelioma. J Immunother Cancer 2020;8:e000251.

内容来源:闲谈 Immunology