多靶点ALK抑制剂,ROS1抑制剂,NTRK抑制剂洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005)重磅来袭

多靶点ALK抑制剂,ROS1抑制剂,NTRK抑制剂洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005)重磅来袭

目前，ALK靶向药主要包括一代克唑替尼，二代阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼，但是患者在靶向治疗后终究无法摆脱耐药困境。而在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(洛普替尼，TPX-0005)的数据惊艳四座。

Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

目前该药正在进行一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者以及ROS1+、NTRK+或ALK+晚期实体瘤。以下分析该研究的初步数据及个案治疗报道，一览新药疗效。

一线客观缓解率82%，二线完胜劳拉替尼

在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂(TKI)与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的数据。

此次试验的数据截止到2019年3月4日，共纳入33例ROS1阳性非小细胞肺癌患者，其中22例既往接受过ROS1靶向药治疗其中18例仅接受过1种靶向药治疗，11例先前从未接受过任何靶向药治疗，患者每日服用40~200 mg的Repotrectinib。

1、一线治疗总缓解率82%，临床获益率高达100%

研究发现，在11例未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，repotrectinib达到的总缓解率(ORR)为82%，而在用药剂量≥160mg/d的患者中，ORR竟达到83%!

与其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR比较：克唑替尼72%、色瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先，为82%。这表明有82%的患者接受治疗后肿瘤缩小至少30%。

临床获益率(CBR)指的是在治疗过程中肿瘤明显缩小或肿瘤稳定(CR+PR+SD)超过6个月患者占总人数的比例。Repotrectinib带给初次使用TKI治疗的患者的临床收益率高达100%，而颅内无进展生存率也是100%。

2、二线方案ORR可达39%，是劳拉替尼的1.44倍

对于既往接受过一种ROS1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，劳拉替尼的客观缓解率只有27%，而Repotrectinib竟可达到39%，是其1.44倍。

若患者既往只接受一线治疗，且使用Repotrectinib的剂量>160 mg/d，其ORR可以提高至55%;若患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，ORR可高达57%。请详见下表。

在所有接受过TKI治疗的患者中(靶向治疗线数≥2)，Repotrectinib的CBR也达到了73%，近3/4的患者临床获益。

3、克服脑转：一线无进展生存率100%，二线无进展生存率75%

在先前接受过一种靶向治疗的患者中，有4例脑转移患者，其中3例脑转移患者病灶客观缓解，无进展生存率达75%。而在未接受过TKI治疗的患者中，有3位脑转移患者，3例患者的脑转移病灶全部客观缓解，无进展生存率高达100%!

图为脑转移患者疗效对比

下面这个表详细地对比了克唑替尼、色瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、Repotrectinib一线治疗ROS1+患者的疗效，Repotrectinib的PFS和OS暂未达到，而在其他方面，均优于另外几种ROS1抑制剂。

此外，Repotrectinib在其他药物治疗相关不良反应事件中，多为1~2级，常见的不良反应事件为疲劳、腹泻、恶心、转氨酶升高等，但Repotrectinib的不良反应事件明显少于其他靶向药物。但要注意的是，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物。

解决多重耐药问题，直逼拉罗替尼的地位

身为第一代NTRK靶向药拉罗替尼因拥有75%的临床无进展生存率而获得“神药”的称号，但随后也出现了和恩曲替尼同样的耐药问题。因此，客服耐药的第二代NTRK靶向药的研发已经进入临床试验阶段，在2019年的AACR年会报道了一项研究，主要是关于第二代NTRK靶向药Repotrectinib可以强效抑制NTRK野生型及突变型，而且对其他二代NTRK靶向药难治的耐药突变也有疗效。

研究选取的对照组采用另外一款二代NTRK抑制剂LOXO-195，结果显示，无论是哪种突变，Repotrectinib的抑制效果优于LOXO-195，且对于野生型NTRK融合和溶剂前沿突变的抑制作用强10倍以上，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制，且效果强100倍以上。

此外，Repotrectinib是临床前试验中唯一对复合突变TRKA G595R/F589L有效的TRK抑制剂。

实例分享

AACR 2019年会上报道了Repotrectinib I期临床试验中两个克服耐药有效的案例。

案例1：转移性唾液腺癌

一名亚洲男性患者，51岁，2013年被诊断为转移性唾液腺癌，经过两次切除和多种化疗方案治疗，2016年检测到ETV6-NTRK3融合，其后接受克唑替尼、恩曲替尼均无效。

后来加入TRIDENT-1临床试验，以40 mg QD开始使用Repotrectinib (耐受性良好，剂量逐步增加至80 mg QD, 160 mg QD, 240 mg QD, 160 mg BID)

2个月后，靶区和皮肤病变部位显示肿瘤缩小至少30%，即达到部分缓解。

图为患者肿瘤影像变化

案例2：转移性胆管癌

一名48岁白人女性，在2012年确诊为转移性胆管癌，随后进行化疗。2016年检测到LMNA-NTRK1融合，用拉罗替尼治疗14个月，肿瘤缩小达30%。随后入组TRIDENT-1临床试验，以40 mgQD开始使用Repotrectinib(耐受性良好，第4周期将剂量提升至160 mg QD)。 经研究人员评估，治疗4个月后，肿瘤消退了33%;治疗6个月后，肿瘤消退了50%，但发现新的病灶。

图为患者肿瘤影像变化

小编有话说

身为多靶点抑制剂，Repotrectinib不仅仅是ROS1患者的珍宝，也将成为NTRK患者的新希望，而且在对抗黑色素瘤、甲状腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、胆管癌等实体瘤方面具有无穷的潜力!

目前，这项研究还在进行中，患者的中位无进展生存期和中位总生存期仍是未知数。也就是说，我们还不知道Repotrectinib最后究竟能为患者带来多大的生存获益，但看这势头，Repotrectinib已经准备在抗癌的事业上“长江后浪推前浪”了!我们期待它能够给癌友们带来更多的惊喜!

参考文献

1.http://abstracts.asco.org

2.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

3.https://tptherapeutics.com/wp-content/uploads/AACR_2019_TRK_Final_S.pdf