非小细胞肺癌MET抑制剂,MET靶向药沃利替尼获药监局优先审批;伯瑞替尼临床试验招募中

非小细胞肺癌MET抑制剂,MET靶向药沃利替尼获药监局优先审批;伯瑞替尼临床试验招募中

近期公告显示，中国国家药品监督管理局已经为MET抑制剂Savolitinib的新药申请授予了优先审查资格，用于治疗具有MET 外显子14跳跃突变(MET ex14)的非小细胞肺癌患者。

在2020年ASCO虚拟科学计划期间，Savolitinib的Ⅱ期临床试验结果显示，Savolitinib展现出了令人鼓舞的疗效，且耐受性较好。

客观缓解率49.2%!Savolitinib获中国药监局优先审批

Ⅱ期试验(NCT02897479)共筛选了597例中国患者，其中87例为MET ex14阳性患者，70例接受了Savolitinib治疗，客观缓解率达到49.2%，中位缓解持续时间达到9.6个月。试验暂未得到整体无进展生存期和总生存期数据，但阶段性中位无进展生存期和总生存期数据已经达到了6.9个月和14.0个月，显著超过其它基因型亚组患者。

此次试验纳入的患者群体整体年龄较大，中位年龄达到68.7岁。此外，ECOG评分为1分的患者占81.4%，脑转移患者占24.3%，Ⅳ期患者占92.9%，60%的患者曾接受过全身治疗。

目前，获FDA批准上市应用于非小细胞肺癌的首款MET ex14抑制剂药物为卡马替尼，于2020年5月7日获批。目前国内尚无针对同一靶点的同类药物，Savolitinib基于中国患者群体的临床试验展现出了良好的疗效，相信此次Savolitinib的加速批准将为国内患者带来更多希望。

非小细胞肺癌最常见的突变类型为EGFR突变及KRAS突变，靶向药物最多，患者的治疗选择最丰富。此外，针对ALK及ROS1等突变型的靶向药物疗效显著，患者生存情况比较乐观。

但对于一些罕见突变型患者来说，药物治疗效果并不理想。MET ex14是EGFR突变患者耐药后可能发生的突变型之一，为间质-上皮细胞转化因子(MET)最主要的突变类型。其在肺腺癌中发生率约3%，在肺鳞癌中发生率约2%，但在化疗耐药的肺肉瘤癌中高达32%。

这一突变最早发现于20年前，但直到近几年，针对这一靶点的药物研究才正式开展。

认识MET基因

全称：间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)

占比：MET 14外显子跳跃突变约占所有非小细胞肺癌的3%~4%左右，也有国内研究显示其在中国肺腺癌患者中占比仅0.9%;MET拷贝数扩增在肺腺癌中发生率约为1%

突变原因：①MET 14外显子跳跃突变;②MET拷贝数扩增。

特点：

1、有研究认为，发生MET 14外显子跳跃突变的患者多年龄较大(在多项研究中患者中位年龄61~72.5岁)且有吸烟史;

2、MET 14外显子跳跃突变具有一定的排他性，不与EGFR、KRAS、ALK等其他突变共存，但发生MET 14外显子跳跃突变的患者倾向于同时存在MET基因扩增及MET蛋白过表达;

3、MET 14外显子跳跃突变的致癌类型以肺癌为主，多为肺腺癌;

4、MET 14外显子跳跃突变不仅是原发致癌驱动基因，也是EGFR-TKI药物出现获得性耐药的原因之一，此类耐药患者的EGFR通路仍活跃，但MET的活化可导致EGFR-TKI耐药。

新星亮相!c-MET抑制剂药物正式面世

目前，不论是国内还是国际上，对于c-MET抑制剂类靶向药物的研究都处于快速进展当中，两款已上市药物均是在近几个月获批的。

Tepmetko®(Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂，首先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。该批准基于VISION试验，结果显示，Tabrecta治疗非小细胞肺癌患者的客观缓解率为42%，中位缓解持续时间为12个月。

Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼)于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。这项批准基于GEOMETRY试验，该试验显示，卡马替尼治疗非小细胞肺癌患者的客观缓解率为67.9%，疾病控制率达到96.4%;对于初治患者，中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;对于经治患者，中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。

这两种药物均未在我国上市，对于国内的患者来说有些“遥不可及”。幸而，我国药企自主研发的c-MET抑制剂药物伯瑞替尼(Bozitinib)也获得了相当理想的疗效数据。

疾病控制率94.4%!国内自主研发药物潜力可期

伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性。

在最近刚刚举行的AACR大会上报道了伯瑞替尼治疗c-Met 异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果，研究共纳入37例经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。研究分为剂量递增(19例)和剂量扩展(18例)两个阶段进行。

研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率达到30.6%(11/36) ，整体疾病控制率为94.4% (34/36)。

亚组分析中，在携带c-MET过表达、扩增或Ex14跳读变异的患者中，客观缓解率分别为30.6%、41.2%和66.7%;在携带c-MET过表达且伴随基因扩增的6例患者中的客观缓解率为50%;在携带c-MET基因Ex14跳跃突变且伴随基因扩增的4例患者中，客观缓解率达到了100%。

综上，伯瑞替尼治疗c-Met 异常的晚期非小细胞肺癌的疗效可观，前景广阔。

优质新药免费用,临床试验招募中

目前，伯瑞替尼的Ⅱ期临床招募正在进行中，国内患者免费使用c-MET靶向药的机会来了!

一项在c-MET异常的晚期非小细胞肺癌患者中评估伯瑞替尼肠溶胶囊有效性和安全性的多中心、多队列、开放的Ⅱ期临床研究

招募患者数量：85人

纳入标准：

1、年龄≥18岁，男性或女性;

2、经组织学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者;

3、EGFR wt、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;

4、经证实存在c-Met异常，c-Met异常，包括以下两种类型：

①c-Met外显子14突变;②c-MET扩增，GCN≥6;

5、ECOG评分0~1分;

6、预期生存期≥3个月;

7、详细纳入标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

排除标准：

1、不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子筛选;

2、患有严重伴随证或基础疾病;

3、详细排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。