依维莫司

依维莫司靶向药物介绍

【通用名称】依维莫司（Everolimus）【药品名称】Afinitor【英文名称】Afinitor【汉语拼音名称】Yiweimosi【靶点】mTOR【美国上市时间】2009【主要成分】依维莫司【规格】(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg【适应症】依维莫司适用于治疗以下患者： 1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 2、不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。 3、需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤（SEGA）成人和儿童患者。 本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤 体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。 适应症 1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST） 2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC） 3) 不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。【药品性状】飞尼妥为白色或类白色片剂。【用法用量】本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。 对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。 与食物同服或不同服均可。 剂量调整 安全性和耐受性 对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过75mg，最低剂量为25mg。 对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。在3期临床试验中使用的最大剂量为每日50mg。 根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。 CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物。如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5 mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25 mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤）（见【药物相互作用】）。 CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用最小的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5 mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5 mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。【注意事项】1、非-感染性肺炎：监查临床症状或放射学变化;曾发生致命性病例.用剂量减低或停药处理直至症状解决,和考虑皮质甾体。2、感染：增加的风险感染,某些致命性。监视征象和症状,和及时治疗。3、口腔溃疡：口溃疡,口炎,和口粘膜炎是常见处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。4、实验室检验改变：可能发生血清肌酐，血糖，和脂质的升高。还可能发生血红蛋白，嗜中性，和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能，血糖，脂质，和血液学参数。5、免疫接种：避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。6、妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。【不良反应】由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据： 下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见【临床研究】）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有83例。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。 胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET）受试者最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见【禁忌】对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。【药理毒性】依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。在几种人癌中mTOR失调控。依维 莫司结合至细胞内蛋白，FKBP-12，导致一种抑制剂性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依维莫司减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性和真核 生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效应器，涉及蛋白质合成。此外，依维莫司抑制缺氧-可诱导因子的表达(如，HIF-1)和减低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。在体外 和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖，血管生成和葡萄糖摄取。【药物过量】尚不明确。【贮藏】密封保存【孕妇及哺乳用药】（1）哺乳期：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。 （2）肾受损者用药：在有Child-Pugh类别C肝受损患者中不应使用依维莫司。对晚期RCC有Child-Pugh类别B肝受损患者，减低剂量。对SEGA有Child-Pugh类别B肝受损患者，可能不需要调整至起始剂量；然而，随后给药应根据TDM。【有效期】暂定36个月【批准文号】注册证号H20130064【企业名称】诺华